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William T. Hu
, J. Christina Howell, Tugba Ozturk, Karima Benameur, Leda C. Bassit, Richard Ramonell, Kevin S. Cashman, Shama Pirmohammed, John D. Roback, Vincent C. Marconi, Irene Yang, Valerie V. Mac, Daniel Smith, Ignacio Sanz, Whitney Wharton, F. Eun-Hyung Lee et Raymond F. Schinazi
La maladie à coronavirus (COVID-19) est apparue en décembre 2019 (1,2), et en juin 2020, »10 millions de personnes dans le monde avaient contracté la maladie. Le test de confirmation de l’infection par le virus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) reste la PCR par transcription inverse en temps réel, mais ce test pose des défis en termes de sensibilité (3), la disponibilité des réactifs ou de l’équipement et la formation du personnel spécialisé. Les dosages sérologiques peuvent être facilement réalisés dans la plupart des laboratoires cliniques, avec des délais d’exécution plus rapides, mais leur association avec le COVID-19 a été largement rapportée chez les patients hospitalisés atteints d’une maladie grave (4; E. Adams et al., Unpub. Les données, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.20066407v1.full.pdf). Le COVID-19 léger et grave représente-t-il 2 stades interdépendants sur un continuum de gravité ou 2 phénotypes distincts d’un processus infectieux (5) reste incomplètement compris; Une caractérisation transversale détaillée des IgM et IgG réactifs contre les antigènes du SRAS-CoV-2 peut fournir un aperçu de l’évolution temporelle des anticorps. La détection d’anticorps à réaction croisée d’une cohorte pré-2020 peut également indiquer si une exposition passée à d’autres coronavirus est associée à une protection à réaction croisée contre le SRAS-CoV-2.
En plus des IgG ciblant le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la sous-unité de protéine de pointe S1 (6), nous avons développé et validé un test IgM ciblant la protéine S1 pleine longueur. Nous avons développé et validé un test IgM ciblant la protéine de petite enveloppe pleine longueur (E), qui est fortement partagée entre le SARS-CoV et le SARS-CoV-2 (2), est accessible en surface et augmente pendant la réplication du virus (7). À l’aide de ces tests, nous avons caractérisé les profils IgM et IgG des participants atteints de COVID-19, des participants témoins pré-2020 et d’une cohorte communautaire de 116 personnes qui s’étaient rétablies d’une maladie auto-limitée en mars et avril 2020 à Atlanta, Géorgie, États-Unis. .
Nous avons recruté 28 participants hospitalisés pour COVID-19 sévère (20 nécessitant une ventilation artificielle; échantillons prélevés pendant l’hospitalisation une médiane de 15,5 jours après l’apparition des symptômes) et 15 participants qui s’étaient récemment rétablis d’un COVID-19 léger (échantillons prélevés une médiane de 15 jours après apparition des symptômes; Tableau 1). Par rapport aux participants hospitalisés, les participants atteints d’une maladie bénigne étaient moins susceptibles d’être afro-américains (8) et plus susceptibles d’être plus jeunes et d’avoir une congestion nasale ou une anosmie.
Par rapport aux participants témoins, les participants hospitalisés avaient des niveaux plus élevés d’IgG contre S1-RBD (logdix transformé en raison d’une distribution non normale; Étudiant t [56.7] = 12,183; p <0,0001; Figure 1, panneau A), IgM contre S1 (étudiant t [33.29] = 3,713; p <0,001; Figure 1, panneau B), et IgM contre E (t [129] = 2,279; p = 0,024; Figure 1, panneau C). La même chose était vraie chez les participants atteints d’une maladie bénigne pour les IgG contre S1-RBD (Student t [116] = 4,246; p <0,0001; Figure 1, panneau A), IgM contre S1 (étudiant t [116] = 6,764; p <0,0001; Figure 1, panneau B) et IgM contre E (étudiant t [116] = 3,398; p = 0,001; Figure 1, panneau C). Cependant, un seuil de diagnostic IgG de 0,82 densité optique (DO) (annexe) des participants hospitalisés n’a identifié que 4 (26,7%) des 15 participants atteints d’une maladie bénigne en raison des niveaux d’IgG plus faibles tôt après l’apparition des symptômes dans le groupe avec une maladie légère. Une IgG élevée quelques semaines seulement après l’apparition des symptômes chez les participants atteints de COVID-19 léger est conforme aux rapports antérieurs (9; E. Adams et al., Unpub. Les données, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.20066407v1.full.pdf), et une analyse de régression linéaire a projeté que leurs IgG atteindraient le seuil des participants hospitalisés en moyenne 29 jours après l’apparition des symptômes.
Inversement, les IgM ont une corrélation négative avec le temps écoulé depuis l’apparition des symptômes pour les participants hospitalisés, mais pas pour ceux atteints d’une maladie bénigne. Un niveau d’IgM anti-S1 de 1,60 DO chez des patients hospitalisés au cours des 21 premiers jours – avant une baisse significative des IgM – et des participants témoins sélectionnés au hasard 50 fois ont montré une sensibilité de 81,0% et une spécificité médiane de 80,4% (intervalle de 76% à 85,5%) . Le seuil de 1,60 DO était dans la plage avec les valeurs dérivées des expériences de pré-adsorption utilisant l’antigène S1 (1,75 DO; Annexe) et identifiait les participants atteints d’une maladie bénigne avec une sensibilité de 80,0% et une spécificité médiane de 80,5% (plage de 80% à 86,7% ). Les niveaux d’IgM anti-E ont montré des associations similaires avec le temps entre l’apparition et la gravité des symptômes, mais n’ont pas augmenté l’identification des participants au COVID-19.
Étant donné que de nombreuses personnes présentant des symptômes bénins de type grippal (SG) dans la région métropolitaine d’Atlanta n’ont pas ou n’ont pas pu accéder au test du SRAS-CoV-2 au début de 2020, nous avons également analysé les niveaux d’anticorps chez 116 adultes qui s’étaient rétablis de symptômes de SG auto-limités. (Tableau 2). Comparée aux participants atteints d’un COVID-19 léger, cette cohorte était moins susceptible de souffrir d’anosmie (11% contre 47%; p = 0,002) ou de fatigue (4% contre 20%; p = 0,048) mais était par ailleurs similaire en termes de sexe, race, âge et signes / symptômes. Sur 31 participants dont les symptômes apparaissaient 7 à 29 jours avant le prélèvement sanguin, 1 (3%) avait des IgG élevées, et 11 (12,9%) des 85 avec l’apparition des symptômes 30 à 60 jours avant la participation avaient des IgG élevées. Aucun des signes / symptômes cliniques ne prédisait fortement les taux d’anticorps. Un seuil libéral d’IgM anti-S1 >1,60 DO a identifié 18/31 (58%) et 57/85 (67%) participants, et un seuil plus strict de 2,00 DO pour réduire les faux positifs identifiés 7/31 (22%) et 41/85 (48%) participants.
Enfin, nous avons effectué des tests de neutralisation de réduction de plaque (PRNT; Annexe) pour un sous-groupe de participants avec COVID-19 confirmé ou probable et des participants témoins pré-2020 (75% avec des niveaux d’anticorps élevés; Figure 2, panneau A). Les 6 participants hospitalisés et 5 participants atteints d’une maladie bénigne (2 résultats neutralisants faibles <1:40) ont démontré une réduction de la plaque> 90% dans les cellules Vero par rapport à 2 des 15 participants témoins qui ont également montré une faible neutralisation. En utilisant un PRNT positif à> 1:40 comme seuil spécifique, nous avons trouvé simultanément des IgM et des IgG élevées les plus prédictives de PRNT positives (p = 0,008 par rapport à l’IgM seule, p = 0,07 par rapport aux IgG seules; Annexe), bien que le plasma d’une personne hospitalisée le participant avec un plasma neutralisant avait des niveaux d’IgM et d’IgG de référence. PRNT pour les participants de la communauté avec les 10 niveaux d’IgG les plus élevés a montré une tendance similaire (Figure 2, panneau B).
Les IgM réactives envers les protéines S1 et E ont augmenté tôt quelle que soit la gravité de la maladie, mais les IgG ont augmenté tôt uniquement chez les participants hospitalisés atteints de COVID-19 sévère. Cette tendance a été observée dans une cohorte distincte de participants communautaires qui s’étaient rétablis d’un syndrome grippal auto-limité. Un PRNT positif – un substitut de la protection immunitaire médiée par des anticorps – peut être mieux associé à des IgM et IgG élevées que l’un ou l’autre anticorps seul.
Un algorithme de diagnostic des IgG des participants hospitalisés a mal fonctionné pour la détection du COVID-19 léger. De même, d’autres études ont trouvé des titres d’anticorps neutralisants retardés ou faibles à moyens chez des personnes qui se sont rétablies d’un COVID-19 léger (E. Adams et al., Données inédites, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.20066407v1.full.pdf; F. Wu et al., Non publié. Les données, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.20047365v2). L’augmentation retardée des IgG et des anticorps neutralisants chez les personnes atteintes de COVID-19 léger suggère également que les cas bénins ne représentent pas nécessairement un stade intermédiaire entre le COVID-19 sévère et asymptomatique. Un corollaire de lentes augmentations d’IgG chez les personnes atteintes de COVID-19 léger peut être une persistance plus longue des IgM, mais une caractérisation plus définitive des cellules B IgM + mémoire (dix) et la dégradation à long terme des niveaux d’anticorps (11) est nécessaire.
Notre étude a des limites. Notre petite cohorte transversale de patients atteints de COVID-19 bien caractérisé et confirmé en laboratoire limite la généralisation. La surreprésentation des Afro-Américains dans la cohorte la plus gravement malade peut induire certaines différences dans les profils d’anticorps (8), et nous n’avons pas mesuré les niveaux d’IgA ou d’anticorps ciblant d’autres produits géniques du SRAS-CoV-2 (actuellement en cours de développement et de validation). Nous n’avons pas non plus mesuré les niveaux d’anticorps chez les patients antécédents de SRAS ou de MERS, et une réponse d’anticorps à réaction croisée contre des régions homologues ne peut être exclue.
Nous avons confirmé une relation complexe entre les niveaux d’anticorps, la gravité de la maladie et le temps écoulé depuis l’apparition des symptômes. L’examen des IgM et IgG contre plusieurs antigènes liés au SRAS-CoV-2 peut donc mieux informer les études d’histoire naturelle et de vaccination que n’importe quel anticorps.
Le Dr Hu est médecin-scientifique à l’Université Emory à Atlanta, en Géorgie. Ses intérêts de recherche portent sur des biomarqueurs fluides fiables pour les maladies humaines liées à l’inflammation.
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Cet article a été préimprimé à https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.10.20097535v1
Ce travail a été soutenu par les subventions des National Institutes of Health R01 AG 054046, R01 AG054991 et T32HL116271.
WTH et l’Université Emory ont autorisé le panel de tests IgM pour le SRAS-CoV-2, ont un brevet sur le diagnostic basé sur le liquide céphalo-rachidien de la dégénérescence lobaire frontotemporale avec des inclusions de TDP-43 et ont un brevet en instance sur le pronostic basé sur le liquide céphalo-rachidien de atrophie musculaire spinale. WTH a consulté pour ViveBio, LLC; AARP, Inc .; et Biogen, Inc. et a reçu le soutien de recherche de Fujirebio US. FE-HL est le fondateur de MicroB-plex, Inc., et a des subventions de recherche avec Genentech, Inc.
Citation suggérée pour cet article: Hu WT, Howell JC, Ozturk T, Benameur K, Bassit LC, Ramonell R, et al. Profils d’anticorps selon l’infection légère ou sévère du SRAS-CoV-2, Atlanta, Géorgie, États-Unis, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 déc [date cited]. https://doi.org/10.3201/eid2612.203334
Les conclusions, constatations et opinions exprimées par les auteurs contribuant à cette revue ne reflètent pas nécessairement la position officielle du ministère américain de la Santé et des Services sociaux, du Public Health Service, des Centers for Disease Control and Prevention ou des institutions affiliées aux auteurs. . L’utilisation des noms commerciaux est uniquement à des fins d’identification et n’implique pas l’approbation par l’un des groupes mentionnés ci-dessus.
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